2022年12月13日，被称为“新冠神药”的抗病毒口服药Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦片）在1药网旗下的互联网医院平台开启在线预售，定价为2980元/盒，比之前医保采购价2300元略高。但数小时后，1药网相关预售页面就消失了。
类似的情形一个月前也曾发生过。11月19日，另一款国内已经上市的国产新冠口服药阿兹夫定当天在美团、饿了么等平台的部分线上药店开售，定价在490元左右，但在24小时内就被紧急下架。另据多家媒体12月13日报道，阿兹夫定的合作方复星医透露，阿兹夫定目前已在京东健康互联网医院等平台实现线上处方，售价为330元/瓶。
《中国新闻周刊》记者13日晚在京东互联网医院挂号后发现，线上医生称可开具阿兹夫定的处方，但已经没货。
Paxlovid和阿兹夫定是国内目前仅有的两款新冠口服药，但因接连“闪上”又“闪退”的“迷惑”操作，暴露出当下在新冠药物使用上还没有建立起清晰的认知：如何使用、适用人群是谁、是否能线上开具处方，这些问题还亟待进一步厘清。
下架前的销售界面。图片来源：1药网APP
轻症临床效果并不明显
42岁的纽兰生物创始人王浩然，曾在国际药企诺华担任科学家，他对Paxlovid的临床数据、药效和病理学等内容都有过仔细研究。今年8月，他在美国感染了新冠，感觉很难受，发烧一度达到40℃以上，睡眠也不好。他去药店请医生开具了处方药Paxlovid，一共吃了三个剂量共计9片药物。服用第二剂时，感到口中有明显的铁锈味，仿佛在吞食一块金属，并开始剧烈地呕吐。在他感染前，已接种了两针mRNA疫苗和2针灭活疫苗。
Paxlovid诞生于2021年11月5日，新冠大流行两年之后，由辉瑞研发，《科学》杂志称之为“人类抗击新冠病毒的转折点”。这是一种组合药，由两种成分构成：奈玛特韦和利托那韦，推荐剂量为奈玛特韦300 mg（150 mg×2片）联用利托那韦100 mg（100 mg×1片）。
这一组合中，最重要的成分是奈玛特韦，和其他新冠抗病毒药物的机理类似，它发挥作用的方式是阻断新冠病毒复制所需的主要蛋白酶3CL的活性，这是一种针对新冠的特异性强抑制剂，利托那韦的作用则是减缓抑制剂在人体内的代谢或分解，使其在体内保持较高的浓度来对抗病毒。
但王浩然指出，利托那韦本身是一个肝酶抑制剂，因此会产生对肝脏功能抑制的副作用，这也是他服用时口中有铁锈味的原因。“这种味道一般说明肝脏的酶代谢出了问题。而且我当时高烧不退，不得已还同时吃了退烧药，也需要肝脏来降解。所以同时服用Paxlovid和退烧药后产生了药物的交叉反应，但我没想到副作用这么严重。”王浩然对《中国新闻周刊》说。因此，他强调，服用Paxlovid之前，必须要注意它的禁忌，比如自身肝功不全、或原本不能喝酒的人，可能在服用时会有更显著的毒性反应。另外，一旦开始使用该药，建议不再同时使用其他药物，包括退烧药。
早在今年2月，国家药监局就引进了Paxlovid并附条件批准上市，说明书中列出的常见不良反应包括腹泻和味觉倒错，偶见不良反应如呕吐、肌痛和头晕等。并且明确强调，接受利托那韦治疗的患者曾发生肝转氨酶升高、有临床表现的肝炎和黄疸。因此，既往有肝脏疾病、肝酶异常或者肝炎病史的患者应慎用本品。
此外，说明书还提供了一个列表，介绍了Paxlovid与一些药物可能出现的相互作用，包括镇痛剂、抗心绞痛药、抗癌药、抗生素、抗心律失常药、抗痛风药等。
辉瑞新冠特效药。图/视觉中国
Paxlovid究竟适用于哪些人群？
王浩然解释说，主要是由轻症向重症转换中的高危患者，尤其是没有接种过疫苗的老年人。“对这部分特殊人群而言，Paxlovid现在可能是唯一比较有抗病毒疗效的特效药了。但如果你疫苗已经打好了，使用抗病毒药物其实只能算是二线疗法。”
Paxlovid的II/III期临床试验结果显示，出现症状3天内就服药的高危成年新冠感染者，该药物可以将其住院或病死的风险降低89%。来自香港大学医学院的一项真实世界数据表明，2月26日至6月26日期间，共有11800余人在社区门诊使用了新冠口服药molnupiravir或Paxlovid，这些患者大多年龄超过60岁，且为未完成疫苗接种的高危人群。molnupiravir是全球首款获批的新冠小分子口服药，由美国药企默克研发，但研究显示，在降低住院风险和死亡风险上，Paxlovid比molnupiravir的效果更好。molnupiravir治疗组的全因死亡率相比对照组降低24%，Paxlovid降低了66%，且住院率降低了约24%。
王浩然提醒，对轻症患者而言，使用该药的临床实际效果并不明显，不建议盲目使用，“因为轻症本身不需要抗病毒药物进行干预”。
《新英格兰医学杂志》8月24日发表的一项Paxlovid的大型真实世界疗效研究显示，65岁或以上的成年人接受Paxlovid治疗后的新冠住院和死亡率均显著低于年轻人。接受Paxlovid治疗能明显降低年长感染者的住院率和死亡率，但40 ~64岁的相对年轻中“没有发现治疗有明显效果的证据”。
辉瑞在2021年12月22日对美国食品药品监督管理局（FDA）提供的临床试验数据中并不包括青少年的数据。直到2022年3月9日，辉瑞才宣布在6至17岁的青少年中启动Paxlovid的II/III期临床试验。
目前，国家药监局规定，Paxlovid主要“用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎患者，例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素的患者。并且建议在患者确诊新冠以及出现症状后5天内尽快服用，连续服用5天。
香港地区新冠临床管理指南也指出，优先使用Paxlovid的患者为“初始感染症状轻微，但却具有疾病进展高危因素的人群，包括高龄、未接种疫苗或合并慢病等”。
辉瑞特效药开售又下架 定价为2980元/盒。图/视觉中国
互联网医院开具处方时要慎重
对于这款传说中的“新冠神药”，国内此前一度很狂热，尤其近几个月，Paxlovid及其印度仿制药Primovir和Paxista代购非常火爆，“二十条”措施发布后，国内对这些仿制药的订单更是激增，据媒体报道，代购商在需求高峰时单月能卖出5万盒以上，Primovir每盒价格也从900元被抬升至3000元。
在美国，Paxlovid的销量也非常可观。自FDA在2021年12月22日紧急批准其使用后，2022年一季度以来，Paxlovid在美国区域的处方增长了近5倍，且在美国市场持续占据超过90%的市场份额，截至目前，已开出超过390万张处方。辉瑞表示，2022年上半年，新冠口服药Paxlovid销售额已达96亿美元。
与此同时，在联合国药品专利池的支持下，全球共有35家药企获授权生产Paxlovid成分奈玛特韦原料药或制剂,并向占全球约53%人口的95个中低收入国家供应。复星医药、华海药业、普洛药业、九洲药业、上海迪赛诺5家中国企业都在授权名单中。
10月28日，经过9个月谈判后，中国本土药企歌礼制药终于宣布和辉瑞签订协议，获授权在中国开启Paxlovid本地化生产。歌礼制药创始人、董事会主席兼首席执行官吴劲梓介绍，歌礼的利托那韦年产能为5.3亿片，此次与辉瑞签订的供应协议期为5年，开启本土生产后，Paxlovid在中国的售价后续有可能会降低。
此前，Paxlovid在国内的供应并不充足。3月17日晚间，首批进口药物正式进入中国海关，一共只有2.12万盒，其中一万盒给了当时疫情形势严峻的长春。剩余一万盒则分发至广东、福建、江西等省的新冠定点医院使用。4月中旬，上海疫情严重，上药集团又单独进口了两万盒Paxlovid，用于上海的新冠患者救治。
在王浩然看来，国内此前重症患者很少，因此在使用Paxlovid上缺乏经验积累，很多医生对其药性，尤其是副作用并没有深刻了解，因此未来在使用上一定要谨慎。“这个药的副作用其实很强，在美国一开始供不应求，后来很多人都不愿意用了。”
深圳市第三人民医院党委书记刘磊在今年4月曾介绍过Paxlovid的使用，并且称该药还为8例疑似意外暴露的医护人员，提供预防保护。“我们对20余例普通型和轻型患者用该药物进行了治疗，5天疗程结束后，患者病毒载量明显下降，出院时间可缩短至5~7天。”刘磊说。
但王浩然说，Paxlovid实际上并没有预防效果，主要针对已经有症状的高危人群。“一般对高危老年人而言，当血氧降的较快或感觉很不好时，可以考虑使用Paxlovid，而且依照我个人的判断，不是所有人都能坚持服用5天，反正我自己是挺不下来。”
多位专家强调，由于该药可能产生的副作用和多种禁忌事项，必须遵照医嘱来决定是否使用，决不能依据个人判断在家自己使用。因此，是否可通过互联网医院线上的方式开具处方，还需要谨慎，因为一旦“开闸”，在开药时很难做到和线下一样对症，且有严格规范，政府也很难监管。
就在阿兹夫定再度上线的消息发布后，12月13日晚，记者在京东互联网医院挂号后请医生开药，记者自称“为家里老人开药”，线上医生并没有单独询问任何老人的症状，立刻同意开具处方。另有网友反应，在互联网医院发热门诊购买阿兹夫定，只需提供核酸或抗原阳性结果照片，就可一键下单。
负责阿兹夫定商业化的复星医药称，目前正与多家互联网医疗平台接洽合作，多渠道实现可及性，进一步满足新冠病毒感染患者居家治疗需求。对互联网医院是否可以首诊，已经讨论多年。12月12日，国务院应对新型冠状病毒肺炎疫情联防联控机制医疗救治组发布《关于做好新冠肺炎互联网医疗服务的通知》，明确医疗机构可在线开具治疗新冠肺炎相关症状的处方，鼓励委托符合条件的第三方将药品配送到患者家中，这被视为对互联网医院“开闸”的信号。但本次Paxlovid“上线”的罗生门事件为互联网医院的发展再度蒙上了阴影。
在Paxlovid相关预售页面消失后，1药网回复《财经》记者称，1药网并非网售辉瑞的Paxlovid药品，而是通过互联网医院为符合条件的患者提供诊疗和用药服务。但现实中，网售与线上问诊的边界很模糊。
王浩然认为，疫情高峰时，互联网医院是一个重要的补充渠道，可以防止人们全部涌向医院造成交叉感染。一种较为理想的模式是，通过互联网医院就诊时，也要尽量让医生以视频形式一对一问诊和沟通，要详细向医生讲述过往病史和用药情况，“这应该和你去线下医院没有太多差别，也是看了真正的医生，然后再请对方判断是否开具处方。”
国家药监局疫苗及生物制品质量监测与评价重点实验室主任陆家海对《中国新闻周刊》指出，大范围推广Paxlovid使用前，必须请专家对公众进行足够的宣导和教育：使用该药能实现怎样的目的、应在有症状后的哪个阶段使用、如何使用、给谁使用，“要为公众强化认知，使用这类抗病毒药物必须以症状为基础，避免随意用药。”
他建议，授权互联网医院开具这类处方时要慎重。另外，如果感染者认为自己有转为重症的风险，建议优先考虑去线下医疗机构就诊，在医生的全程指导下用药。“治疗新冠，最重要的是对症治疗，而不是过度神话某一种所谓‘特效药’的效果。”
王浩然建议，面对未来即将到来的大规模疫情，在治疗重症患者的药物使用上，不仅要关注抗病毒药物，更要注重“综合疗法”，也就是说，不同的病程需要不同的药物来治疗。比如新冠感染者中后期最致命的因素一般不是新冠病毒，而是血栓的形成，因此使用好抗血栓药物可大幅度降低新冠重症患者死亡率，对老年人而言，也要尽可能多储备抗血栓药物，“阿司匹林和利伐沙班等都是很有效的抗血栓药物。”
他还提示，对处于任何阶段的患者而言，非药物疗法也非常关键，其中常被人们忽视的一个“非常有效的措施”就是用盐水清洗鼻腔，已有多项研究证实清洗鼻腔的效果“不弱于任何一款药物”，既可以预防，也可以减少重症风险。“道理很简单，因为新冠病毒首先在鼻腔里复制，这是它的第一个落脚点，后续病毒颗粒都是从鼻腔开始向下传播，扩散到嗓子、支气管和肺部。如果能在源头上降低进入下呼吸道的病毒颗粒，就能大幅度降低重症率和死亡率。”
在他看来，这是一种最简单有效能够降低病毒载量的方法，成本低且副作用小，“事实上，Paxlovid的作用也就是为了降低病毒载量。”
作者：霍思伊
